俄勒冈州立大学的研究人员发现了可以将Bcl-2蛋白从癌细胞保护者转变为肿瘤杀手的化合物，为乳腺癌和其他癌症的治疗提供了新的可能性。这一突破可能会导致专门针对癌细胞的治疗方法，使正常细胞不受伤害。
俄勒冈州立大学的研究人员发现了将Bcl-2蛋白转化为肿瘤杀手的化合物，提供了新的乳腺癌治疗方法。研究表明，这些化合物通过改变Bcl-2的形状有效地杀死癌细胞。未来的步骤包括推进人体试验和兽医应用。
俄勒冈州立大学的研究人员发现了一种化合物，可以将一种保护癌细胞的蛋白质转化为肿瘤杀手。
研究人员报告说，他们多年的研究为乳腺癌和其他依赖Bcl-2蛋白抵抗治疗并产生耐药性的癌症的潜在治疗方法铺平了道路。
农业科学学院环境和分子毒理学教授Siva Kolluri说:“癌症研究的圣杯是找到一种分子靶标，它在癌细胞生长中起着重要的、必不可少的作用，你可以在不产生副作用的情况下进行研究，也就是说，不影响正常细胞。”“多种途径控制着一个正常细胞的正常状态，而癌细胞劫持了其中一条控制增殖和/或死亡速度的途径。”
细胞死亡机制
Kolluri说，许多类型的细胞通过一种被称为凋亡的程序性细胞死亡过程被循环利用。然而，癌细胞抵消了通常杀死细胞的途径，使这些细胞生长失控，并在许多情况下转移或扩散到身体的其他部位。
Kolluri说，Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，在一些癌细胞中产生的水平较高，许多药物研究人员将其作为靶标。抑制Bcl-2在治疗某些血癌方面取得了成功，但对乳腺癌等实体癌却没有效果。
“癌细胞非常聪明，它们会想出生存的方法，”Kolluri说。“许多疗法在一段时间内确实有效。但这就像让一辆车停下来，然后车子又开动起来。在这里，我们完全把轮子从车上卸下来。我们使用了相同的Bcl-2途径，但从根本上有了一个新发现:改变这种蛋白质的功能，使其开始杀死癌细胞。”
Christiane Löhr(左)和Siva Kolluri。来源:Taylor Cockrell，俄勒冈州立大学每日晴雨表
三阴性乳腺癌的突破性研究
这项研究由Kolluri和卡尔森兽医学院的解剖病理学教授Christiane Löhr领导，他们在细胞培养和小鼠模型中研究了三阴性乳腺癌。
三阴性乳腺癌之所以被称为三阴性乳腺癌，是因为其细胞缺乏在其他乳腺癌中发现的三种特定受体，是最具侵袭性的乳腺癌之一。科学家们指出，它约占所有乳腺癌诊断的20%，其中包括预后最差的15%。
Kolluri和Löhr在最近发表的两项研究中展示了他们的发现。
第一篇发表在《癌症研究通讯》上，描述了他们如何发现并测试了一种能改变Bcl-2分子形状的新化合物。这种变化暴露了他们所说的Bcl-2的“杀手构象”，它会导致细胞死亡。
第二项发表在ACS Pharmacology and Translational Science上的研究表明，另一种化合物在培养中诱导乳腺癌细胞死亡，并在小鼠模型中抑制乳腺癌肺转移。肺部是乳腺癌扩散的主要部位。
有希望的影响和未来的步骤
Löhr说:“这是非常有希望的，因为许多转移性癌症的Bcl-2水平很高。”这种增加的Bcl-2表达在对治疗产生耐药性的癌症中也很常见。改变Bcl-2的构象并利用该途径杀死细胞是一种与以前尝试过的截然不同的方法。改变活细胞中蛋白质的功能是非常惊人的，而且在保持正常细胞完好无损的情况下，有可能攻击其他治疗方法无法治愈的癌症。”
科学家们指出，他们的结果是经过多年非常详细的机械研究得出的。
Kolluri说:“我们正在研究一种通常调节细胞核中基因的蛋白质，发现同样的蛋白质也会杀死细胞，并且它会从细胞核迁移到线粒体。”“这种迁移导致细胞死亡——它是如何进入线粒体的，又是如何杀死细胞的?”这种核蛋白与Bcl-2相互作用，这就是Bcl-2变成杀手的原因。”
“像这样的突破需要多年的努力，”Löhr补充道。“我们已经证明了所有需要到位的部分，并展示了概念验证。这在人类之外也有潜力，比如狗的淋巴瘤病例。从实验室到兽医使用比人类使用更容易。”
Kolluri说:“接下来的步骤包括确定合作伙伴，将这项研究推向转化，在额外的临床前模型中进行测试，并最终将这些化合物推向人体试验。”
参考文献:“小分子Bcl-2功能转换器的鉴定和表征”，Prasad R. Kopparapu, Martin C. Pearce, Christiane V. Löhr, Cathy Duong, Hyo Sang Jang, Shanthakumar Tyavanagimatt, Edmond F. O'Donnell，第3期，Harikrishna Nakshatri和Siva K. Kolluri, 2024年3月4日，癌症研究通讯。DOI: 10.1158 / 2767 - 9764. - crc - 22 - 0526
“b细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)小分子功能转化物抑制乳腺癌肺转移”，Prasad R. Kopparapu, Christiane V. Löhr, Martin C. Pearce, Shanthakumar Tyavanagimatt, Harikrishna Nakshatri和Siva K. Kolluri, 2024年5月1日，ACS药理学与转化科学。DOI: 10.1021 / acsptsci.3c00360
其他参与这项研究的俄勒冈州立大学科学家包括Prasad Kopparapu、Martin Pearce和shananthakumar Tyavanagimatt。印第安纳大学医学院的Harikrishna Nakshatri也参与了这项工作。
美国农业部下属的国家食品和农业研究所、美国陆军医学研究和物资司令部以及美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所支持了这项工作。
